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    王曉晨課題組揭示微絲交聯蛋白FLN-2調控多囊泡體生成的新機制

    發布時間:2022年05月24日

      內含體是真核細胞內主要的分選細胞器,在調控內吞、合成分泌途徑中不同膜性細胞器間的蛋白質脂質轉運過程中扮演重要角色。多囊泡體(multivesicular bodies, MVBs)是一類腔內包含囊泡的晚期內含體,其腔內囊泡(intralumenal vesicles, ILVs)的形成伴隨著內含體膜上貨物分子的富集分選、膜內陷及出芽等膜重塑過程。在細胞內,MVB可與溶酶體融合降解ILV中的貨物,調控營養攝取、免疫和信號轉導等生物學過程;另一方面,MVB可與細胞質膜融合,釋放ILV, 以外泌體的形式發揮細胞之間的通訊作用。近年來的研究表明MVB具有高度異質性,生物體內存在著復雜多樣的調控機制以維持MVB類群的多樣性。目前已知的MVB生成調控因子主要包括ESCRT、特定的脂質(神經酰胺、磷脂酸、鞘氨醇-1-磷酸)和四次跨膜家族蛋白等。除此之外,是否有尚待發現的機制調控MVB形成并不清楚。

      2022年5月16日,中國科學院生物物理研究所王曉晨課題組在《Journal of Cell Biology》雜志在線發表了題為“Filamin FLN-2 promotes MVB biogenesis by mediating vesicle docking on the actin cytoskeleton”的文章。該研究闡釋了微絲交聯蛋白FLN-2介導MVB錨定于微絲骨架調控MVB形成的分子機制。

      王曉晨課題組以秀麗隱桿線蟲為模式,通過正向遺傳篩選獲得和鑒定了新的調控MVB生成的因子微絲結合蛋白FLN-2。FLN-2定位于V-ATPase標記的MVB上,其功能缺失導致MVB和ILV數目減少,表明FLN-2調控MVB生成;此外,FLN-2與微絲骨架部分共定位, FLN-2突變導致微絲骨架排列異常,表明FLN-2對微絲骨架的組裝是必需的;進一步的研究發現抑制微絲骨架的聚合或V-ATPase復合物V1或V0亞基的敲低導致與fln-2突變體類似的MVB形成缺陷,暗示微絲、V-ATPase參與調控MVB形成;進一步的超分辨率成像分析表明FLN-2可能作為橋梁分子,介導MVB錨定于微絲骨架促進其成熟;機制上,酵母雙雜交和一系列生化實驗表明,FLN-2可以通過其N端CH結構域與F-actin、V-ATPase的V1-E亞基VHA-8發生直接互作,介導錨定作用。綜上所述,該研究解析了微絲交聯蛋白FLN-2調控MVB形成的全新功能,為內含體成熟過程的分子機制理解提供了新的角度,FLN-2-V-ATPase的相互作用及其在MVB生成的調控功能可能為filamin或V-ATPase突變導致的相關疾病研究提供新的線索。

    圖. 微絲交聯蛋白FLN-2介導MVB錨定于微絲骨架調控其生成

      中科院生物物理所王曉晨研究員為本論文的通訊作者,施雷玲博士為本論文的第一作者。該研究得到科技部重點研發計劃和國家自然科學基金委員會項目的經費支持。

      文章鏈接:https://doi.org/10.1083/jcb.202201020

     

    (供稿:王曉晨研究組)

     

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